正规的配资炒股平台 【绘真科普】肾细胞肿瘤为什么需要进行分子分型？

发布日期：2024-08-29 16:43    点击次数：149

肾细胞肿瘤是一种异质性很强的疾病。传统的分类方法基于胞质或结构特征、病灶位置、免疫表型等因素正规的配资炒股平台，将肾细胞肿瘤细分为透明细胞肾肿瘤、乳头状肾肿瘤、嗜酸细胞性和嫌色肾肿瘤、集合管肿瘤和其他肾肿瘤，便于差异化管理。

2022WHO泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类首次提出了一类由分子定义的肾肿瘤，包括TFE3重排肾细胞癌、TFEB改变肾细胞癌、ELOC（原TCEB1）突变肾细胞癌共10个亚型[1]。这类肿瘤相对少见，每一种亚型有明确的分子改变，其对应的预后评估模型和诊疗方案，与传统的病理亚型有所区别。另外，WHO分类还新增了遗传性肿瘤综合征章节，特别强调遗传性肿瘤综合征在肾脏肿瘤中的重要性。

图1 2022WHO分类关于肾细胞肿瘤细分亚型及其ICD-O编码[2]

WHO分类推荐检测TFE3重排、TFEB重排或扩增、ELOC缺失或突变、FH基因胚系或体系变异、ALK重排、SMARCB1基因缺失或突变等多个基因的多种变异形式，用于辅助肾细胞肿瘤分子分型。不同亚型涉及到的基因变异及其发生频率下表所示。

表1 分子定义的肾细胞癌相关基因的变异类型及其发生频率

一、分子分型辅助预后评估

1.分子分型与WHO/ISUP分级系统应用

肾细胞癌患者预后差异显著，最新版WHO分类依然推荐使用WHO/ISUP分级系统作为评估肾细胞癌预后的手段。该分级系统根据核仁明显程度将肾细胞癌分为1-3级，而4级则定义为存在明显的细胞核多形性、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化[3]。级别越高，预后越差。

图2 WHO/国际泌尿病理协会（ISUP）分级系统

每一种亚型对WHO/ISUP分级系统的适用性不同。以分子定义的肾癌为例，TFE3重排肾细胞癌明确不适用，SDH缺陷型肾细胞癌、ELOC突变肾细胞癌、TFEB肾细胞癌和FH缺陷型肾细胞癌，可能适用，报告核级别特征有助于提示预后，SMARCB1缺陷型肾髓质癌预后与WHO/ISUP分级系统无关，ALK重排肾细胞癌尚无依据判断是否适用[4]。

图3 WHO/ISUP分级系统适用癌种分类及其解释说明

2.分子分型与TFE3重排肾细胞癌预后评估

TFE3重排肾细胞癌是一类较为罕见，具有侵袭性的疾病。一项临床研究，回顾性分析2008年1月至2015年1日就诊于上海复旦大学肿瘤中心的接受根治性或部分肾切除术的肾癌患者，其中76例患者病理疑似为TFE3重排肾细胞癌，FISH检测结果提示，30例为TFE3重排阳性。生存数据分析表明，TFE3重排肾细胞癌患者的mPFS和mOS分别为13个月和50个月，而TFE3重排阴性肾细胞癌患者均未达到[5]。这表明，TFE3重排肾癌患者预后相对较差。

图4 TFE3重排阳性和阴性肾细胞癌患者术后生存状况

3.分子分型与ELOC突变肾细胞癌预后评估

ELOC突变肾细胞癌较为少见，大多数具有惰性生物学行为。一项临床研究分析了18例ELOC突变肾细胞癌患者的基因变异情况，结果表明，18例患者均检出ELOC缺失变异，其中3例患者同时检出ELOC基因点突变[6]。另外一项研究纳入32例肾透明细胞癌患者，4例检出ELOC Y79C突变。中位随访49个月（24-93），截止文章发表，4例患者均为复发或转移。这表明，ELOC突变肾细胞癌患者预后可能相对较好[7]。

图5 18例ELOC突变肾细胞癌患者ELOC基因变异类型

二、分子分型指导精准治疗

1.分子分型与TFE3重排肾细胞癌精准治疗

正如上文提到，TFE3重排肾细胞侵袭性强，预后较差。一项临床研究回顾性分析了38例转移性TFE3重排肾细胞癌患者的融合伴侣、治疗方案及生存状况，结果表明，ASPSCR1基因是TFE3最常见的融合伴侣，其他伴侣有NONO、PRCC、MED15、SFPQ等，与一线未接受免疫检测点抑制剂联合治疗的患者相比，免疫检查点抑制剂联合治疗的患者mPFS更长，分别为5.1个月和11.5个月，尤其是ASPSCR1-TFE3重排患者一线联合免疫检查点抑制剂治疗疗效更显著[8]。

图6 TFE3重排肾细胞癌患者,一线联合免疫检查点抑制剂治疗获益

2.分子分型与ALK重排肾细胞癌精准治疗

ALK重排肾细胞癌相对少见，目前缺乏预后数据。既往案例报道提示，该类患者可能对ALK-TKI靶向治疗敏感。一项临床研究，分析了5例携带ALK变异（4例ALK融合、1例ALK点突变）肾癌患者，后线治疗时ALK-TKI（4例为阿来替尼、1例克唑替尼）的治疗疗效，4例PR,1例SD[9]。

图7 案例报道提示ALK变异肾癌患者可能从ALK-TKI靶向治疗获益

3.分子分型与FH缺陷型肾细胞癌精准治疗

FH缺陷型肾细胞癌是由FH基因胚系或体系变异导致，具有发病年龄早、侵袭性高，易早期发现淋巴结转移或骨转移等特点。目前，该类肿瘤对传统药物不敏感，缺少有效的治疗手段。《延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床诊治共识》推荐贝伐珠单抗联合厄洛替尼、mTOR抑制剂联合抗血管靶向治疗等方案[10]。

2025v1遗传性肾细胞癌NCCN指南推荐遗传性平滑肌病及肾细胞癌（HLRCC）患者考虑贝伐珠单抗联合厄洛替尼、卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗方案；结节性硬化（TS）综合征患者，考虑依维莫司、西罗莫司靶向治疗；VHL综合症患者，考虑Belzutifan、帕唑帕尼靶向治疗[11]。

图8 NCCN指南推荐部分遗传性肾癌患者精准治疗方案

三、分子分型辅助遗传风险评估

约2%-4%肾细胞癌患者是由于易感基因胚系变异导致的。2020WHO分类指出，遗传性肾细胞癌综合征包括VHL综合征、HRPC综合征、BHD综合征、TS综合征、SDH缺陷型肿瘤综合征、BAP1肿瘤易感综合征、遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌，推荐检测VHL、MET、FLCN、TSC1/2、SDHA/B/C/D、BAP1、FH等基因胚系变异，对患者及其亲属进行遗传性筛查，尽早发现潜在风险。

图9 NCCN指南推荐遗传性肾细胞癌综合征相关基因及其遗传方式

目前，绘真医学实体瘤DNA1299+RNA1560基因检测，覆盖了肾细胞肿瘤分子分型常见指标。若临床考虑更全面地检测，还可以送检实体瘤全外显子组基因检测+实体瘤1560基因融合RNA检测项目，包括了TFEB扩增、ELOC缺失等罕见变异。另外，我司也有单项TFE3重排变异FISH单项检测、SMARCB1（INI-1）蛋白表达检测。

参考文献：

[1]方三高,于永娟,王丛.WHO(2022)泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类[J].诊断病理学杂志, 2023, 30(4):410-416.

[2]Moch, Holger et al. “The 2022 World Health Organization Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours.” European urology vol. 82,5 (2022): 458-468. doi:10.1016/j.eururo.2022.06.016

[3]Dagher, Julien et al. “Clear cell renal cell carcinoma: validation of World Health Organization/International Society of Urological Pathology grading.” Histopathology vol. 71,6 (2017): 918-925. doi:10.1111/his.13311

[4]王小桐,夏秋媛,于文娟,等. 第5版WHO肾脏肿瘤新分类解读[J]. 中华病理学杂志,2023,52(03)：212-218.

[5]Qu, Yuanyuan et al. “Diagnosis of adults Xp11.2 translocation renal cell carcinoma by immunohistochemistry and FISH assays: clinicopathological data from ethnic Chinese population.” Scientific reports vol. 6 21677. 16 Feb. 2016, doi:10.1038/srep21677

[6]Batavia, Aashil A et al. “Biallelic ELOC-Inactivated Renal Cell Carcinoma: Molecular Features Supporting Classification as a Distinct Entity.” Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc vol. 36,8 (2023): 100194. doi:10.1016/j.modpat.2023.100194

[7]Wang, Yan et al. “Analysis of clinicopathological and molecular features of ELOC(TCEB1)-mutant renal cell carcinoma.” Pathology, research and practice vol. 235 (2022): 153960. doi:10.1016/j.prp.2022.153960

[8]Zhao, Junjie et al. “Patients with ASPSCR1-TFE3 fusion achieve better response to ICI based combination therapy among TFE3-rearranged renal cell carcinoma.” Molecular cancer vol. 23,1 132. 26 Jun. 2024, doi:10.1186/s12943-024-02044-5

[9]Iannantuono, Giovanni Maria et al. “Activity of ALK Inhibitors in Renal Cancer with ALK Alterations: A Systematic Review.” International journal of molecular sciences vol. 23,7 3995. 3 Apr. 2022, doi:10.3390/ijms23073995

[10]中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会少见肾癌协作组,魏强,薛蔚.延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌临床诊治共识[J].中华外科杂志, 2022.

[11]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Kidney Cancer, Version 1.2025, July 26正规的配资炒股平台, 2024.

发布于：江苏省